Der Bankangestellte Lucas Kane erwacht auf einer Restauranttoilette aus einer Art Trance und sieht vor sich eine Leiche mit Stichwunden. Das blutige Messer in seiner Hand sowie eingeritzte Symbole in seinen Unterarmen machen ihm klar, dass er diesen Mann getötet haben muss. Lucas flüchtet aus dem Restaurant.

Wenig später übernehmen die Polizisten Carla und Tyler die Ermittlungen im Mordfall. Lucas vertraut sich unterdessen seinem Bruder Marcus an, der ihm rät, sich der Polizei zu stellen. Lucas jedoch möchte erst herausfinden, was hinter der mysteriösen Trance steckt. Mittlerweile hat er erschreckende Visionen vom ermordeten Opfer und von ihn verfolgenden Monstern. Während Lucas befürchtet, seinen Verstand zu verlieren, sinken die Temperaturen auf der ganzen Welt rapide. Carla und Tyler kommen, dank der vielen Beweise und Spuren im Restaurant, mit ihren Untersuchungen schnell voran. Carla erhält eine mysteriöse Mail, in der ein unbekannter Absender sie auf eine gewisse „Kirsten“ hinweist. In den Polizeiakten findet sie einen Fall, der diesen Namen trägt und sich in den 1990er-Jahren zutrug. Sie verhört den Polizisten, der damals die Untersuchungen leitete, und findet so heraus, dass damals Ähnliches vorging: Ein Mann ritzte sich Symbole in die Unterarme und tötete gleich darauf eine Person. Anschließend ließ er sich widerstandslos festnehmen. Lucas hat währenddessen Probleme mit seiner Ex-Freundin Tiffany, die vor kurzem bei ihm ausgezogen ist. In seinen Träumen sieht er zudem ein kleines Mädchen, das, so scheint es, ihn um Hilfe bittet. Er sucht Hilfe bei einer blinden Wahrsagerin namens Agatha, die mit ihm in sein Unterbewusstsein eindringt. Dort finden sie heraus, dass ein vermummter Mann im Restaurant mental die Kontrolle über Lucas übernahm und ihn so den Mord ausführen ließ. Lucas Visionen werden immer realer und gefährlicher, auch der vermummte Mann aus dem Restaurant taucht mittlerweile in ihnen auf. Kurze Zeit später findet Lucas Agatha tot in ihrer Wohnung auf.

In der Zwischenzeit können Carla und Tyler Lucas als Täter enttarnen. Sie stellen ihn auf offener Straße, als Lucas plötzlich übernatürliche Fähigkeiten zeigt: Er schaltet sämtliche Polizisten aus, hängt sich an einen fliegenden Hubschrauber, springt über einem Zug ab und flüchtet so. Er wacht in einer Kirche auf, wo er die totgeglaubte Agatha wiedersieht, die ihm von einer alten Maya-Zivilisation erzählt. Er sucht einen Professor auf, der Spezialist für die Maya-Kultur ist, und findet so heraus, dass er das Opfer eines uralten Rituals geworden ist, das immer wieder unschuldige Menschen zu Mördern werden lässt. Das Ritual wird von einem sogenannten Orakel durchgeführt, hinter dem ein Clan steht, der auf diese Weise die Weltherrschaft übernehmen will. Auch Carla kommt dem Geheimnis auf die Spur, als sie in einer Irrenanstalt Janos befragt, den Mörder im Falle Kirsten, der ihr ebenfalls von den Clans berichtet.

Das Orakel sieht schon bald, angesichts von Lucas’ erstaunlichen Fähigkeiten, eine Bedrohung in dem Mann. Lucas findet heraus, dass das Orakel das Mädchen aus seinen Träumen benötigt, um die Weltherrschaft zu erlangen. Lucas kann Carla auf seine Seite ziehen und das Mädchen vor dem Orakel retten. Zudem enthüllt sich ein zweiter Clan, der Allwissenheit anstrebt und dazu ebenfalls das Mädchen benötigt. In einer verlassenen Militärbasis kommt es zum Showdown. Lucas und Carla können beide Orakel besiegen, Lucas bringt das Mädchen zu einem geheimnisvollen Artefakt, wo es ihm sein Wissen anvertraut. Lucas lebt mit diesem Wissen als gottähnliches Wesen weiter, während Carla ein Kind von ihm erwartet.

Die Handlung von Heavy Rain ist abhängig von den Entscheidungen des Spielers und dessen Erfolgen in Geschicklichkeitspassagen. Der Ablauf der Handlung wird bis zum Finale jedoch geringfügig beeinflusst, wogegen das Finale und die Zukunft der Figuren von diesen Entscheidungen stärker beeinflusst werden.

Die Grundgeschichte spielt im Jahr 2011 und stellt eine Mordserie an mehreren Jungen in einer nicht näher bezeichneten US-amerikanischen Großstadt dar. Diese Mordserie erfolgt seit zwei Jahren immer im Herbst; die Morde laufen stets nach demselben Schema ab: Die Jungen verschwinden und werden einige Tage später ertränkt auf Brachflächen in der Nähe von Eisenbahnschienen gefunden. Ihre Gesichter sind mit Matsch bedeckt, auf ihrer Brust liegt eine Orchidee und in der Hand wird eine Origami-Figur abgelegt. Aufgrund dieser Tatsache wird der Mörder als Origami-Killer bezeichnet.

Ethan Mars wird in den Fall verwickelt, als sein Sohn Shaun bei einem Spielplatzbesuch verschwindet. Später erhält er einen Brief, der ihn zu einem Schließfach führt. In ihm findet er einen Karton mit fünf Origami-Figuren, einem Handy und einer Waffe. Jede der fünf Origami-Figuren enthält eine Aufgabe, die er bewältigen muss, um die Liebe zu seinem Sohn zu beweisen und diesen dadurch wiederzufinden. Mars flieht vor Reportern, die ihn nach dem Verschwinden seines Sohnes belagern, in ein Motel, wo er Madison Paige trifft. Diese hilft ihm und steht ihm auch nach den Aufgaben zur Seite: So muss Mars in einem Wagen mehrere Kilometer entgegen der Fahrspur auf einem Highway zurückzulegen, in einem alten Kraftwerk durch einen engen Gang kriechen, dessen Boden mit Glasscherben bedeckt ist, durch eine Reihe Kondensatoren klettern, sich ein Fingerglied abschneiden, einen Drogenhändler töten und Gift schlucken, das nach einer Stunde zu wirken beginnt. Nach erfolgreicher Beendigung einer Aufgabe erhält er einen Film für sein Handy, der Shaun in seinem Gefängnis – einem Schacht, in den immer mehr Wasser reinregnet und Shaun somit langsam ertrinkt – zeigt, sowie einen Teil der Adresse dieses Ortes.

Norman Jayden und Scott Shelby untersuchen unabhängig voneinander den Fall. Jayden in Zusammenarbeit mit der lokalen Polizei und Carter Blake, Shelby nach eigenen Angaben im Auftrag der Familien der Opfer. Anfangs beschäftigt sich Shelby vor allem mit der Befragung der Eltern der verstorbenen Kinder, unter anderem auch mit Lauren Winter, die sich ihm später anschließt.

Jayden und Blake verfolgen zwei falsche Spuren, bevor sie nach einer Aussage von Mars’ Ex-Frau diesen als Verdächtigen betrachten. Nach einem Besuch bei Mars’ Psychologen erhärtet sich dieser Verdacht. Sie spüren ihn in einem alten Wohnhaus auf, wo Mars seine dritte Aufgabe – das Abschneiden eines Fingergliedes – bewältigen muss. Auch Madison Paige kommt hinzu und will Mars zur Flucht verhelfen. Diese gelingt entweder noch vor der Verhaftung, oder nach der Verhaftung während des Verhörs unter Mithilfe von Norman Jayden, der von Mars’ Unschuld überzeugt ist.

Auch Scott Shelby und Lauren Winter führen ihre Ermittlungen fort und treffen dabei unter anderem auf den Industriellensohn Gordi Kramer und seinen Vater Charles, die sich deren Ermittlungen widersetzen, Shelby bestechen wollen und bedrängen. Während eines Besuches bei dem Antiquitätenhändler Manfred wird dieser ebenfalls vom Origami-Killer ermordet.

Weitere Abschnitte des Spiels werden bei erfolgreicher Ermittlungsarbeit seitens Jayden und Paige freigeschaltet: Unter anderem eine Sequenz, in der Jayden auf einem Schrottplatz ermittelt, eine, in der Paige an einen verrückten Chirurgen gerät oder eine Sequenz mit Jayden und Paige in einer Disco. Die spielbaren Charaktere geraten im Laufe der Handlung mehrfach in Situationen, in denen sie sterben können. Ist dies der Fall, ist das Spiel nicht zu Ende, sondern der Spieler kann mit den verbliebenen Figuren das Ziel des Spiels, Shaun Mars zu retten, erreichen.

Finale und Handlungsvariationen
Sowohl in Person von Madison Paige als auch in Person von Norman Jayden kann der Spieler herausfinden, dass Scott Shelby der Origami-Killer ist. Er hat gegen sich selbst ermittelt, um seine eigenen Spuren zu verwischen. Scheitert der Spieler daran, wird die Identität des Mörders dennoch in einer Sequenz offenbart. Shelby verlor als Junge seinen Bruder, nachdem dieser beim Spielen in einem Kanalrohr hängen blieb und ertrank. Shelbys Vater, ein Alkoholiker, war aufgrund von Trunkenheit nicht imstande, seinen Sohn zu retten. Shelby, der durch das Ereignis traumatisiert wurde, will mit seinen Handlungen herausfinden, ob es Väter gibt, die alles tun würden, um ihre Söhne zu retten.

Im Gegensatz zu vielen Adventures, wo nur eine Lösung zum Ziel führt, existieren bei Heavy Rain mehrere Wege zur Rettung des Jungen. Auch wenn es dem Spieler beim ersten Durchspielen nicht bewusst ist, sind manche Entscheidungen, die der Spieler treffen muss, nicht zwingend. So muss sich beispielsweise der Vater des entführten Kindes nicht den Aufgaben des Täters stellen, weil das Kind durch die anderen Spielcharaktere Madison Paige und Norman Jayden gerettet werden kann. Im besten Fall können also alle drei Figuren Shaun Mars zu Hilfe kommen. Der Origami-Killer/Scott Shelby selbst kann in einem finalen Kampf auch von einem der drei Spielcharaktere getötet werden. Sollten alle drei Figuren beim Auffinden des Jungen versagen, besteht die Möglichkeit, dass der Origami-Killer von Lauren Winter getötet wird, wenn diese zuvor vom Spieler gerettet wurde. Es bestehen also mehrere Möglichkeiten eine im Spielverlauf ungünstige Entscheidung zu kompensieren.

Je nach Handlungsverlauf und Anzahl und Identität der überlebenden Charaktere kann es zu mehreren verschiedenen Endsequenzen kommen. Diese Endsequenzen reichen von einer, in der Mars und Paige ein Paar werden und mit Shaun gemeinsam in eine Wohnung ziehen bis hin zu einer, in der Mars als Origami-Killer verhaftet und in eine psychiatrische Klinik eingeliefert wird und sich dort in seiner Zelle erhängt.

Das Spiel weist spirituelle und Thrillerelemente auf und dreht sich um die Frage, was nach dem Tod passiert. Die Handlung wird dem Spieler in nichtlinearer Erzählweise vermittelt und kann je nach Spielweise variieren. Es werden immer einzelne Kapitel zwischen dem achten und 25. Lebensjahr der Protagonistin Jodie Holmes (Ellen Page) durchlaufen. Über die gesamte Handlung versucht Jodie die wahre Natur eines übersinnlichen Wesens namens Aiden zu enthüllen, das Jodie seit ihrer Geburt begleitet.

Bei einer linearen Betrachtung beginnt die Handlung mit der acht Jahre alten Jodie im Haus ihrer Adoptiveltern. Jodie hat Kontakte zu einer Parallelwelt, der sogenannten Infrawelt, in der Existenzen hausen, welche ihr auch körperliche Verletzungen zufügen. Als Jodie auf der Straße spielt eskaliert eine Situation und ihr ständiger Begleiter Aiden würgt einen Jungen dabei fast zu Tode. Ihre Adoptiveltern entscheiden daraufhin, Jodie in das Department of Paranormal Activity (deutsch: Behörde für paranormale Aktivitäten, DPA) zu bringen, da sie mit der Situation überfordert sind. In der DPA-Forschungsanstalt wird sie dem Forscher Nathan Dawkins (Willem Dafoe) und seinem Assistenten Cole Freeman übergeben, die künftig ihre einzigen Bezugspersonen bleiben. Die Forscher führen Experimente mit Jodie durch, die je nach Verhalten des Spielers erfolgreich verlaufen oder im Chaos enden. Mit der Zeit entwickelt Jodie übernatürliche Fähigkeiten, kann beispielsweise Kontakt mit Nathans verstorbenen Familienmitgliedern aufnehmen und andere Menschen willenlos machen. Doch alle Versuche, das Leben eines normalen Teenagers zu führen, sind vergeblich, auch aufgrund ihres Kontakts zu Aiden. So wird sie auf einer Geburtstagsparty von den anderen Kindern gequält und kann als Reaktion – je nach Verhalten des Spielers – das ganze Haus in Brand stecken.

Im Teenageralter wird Jodie von der CIA, die mittels Kondensatoren Experimente mit der Infrawelt durchführt, gebeten, eines der außer Kontrolle geratenen Portale zu schließen. Im Anschluss an diese Aufgabe entscheidet die CIA, Jodie zu einer Spezialagentin auszubilden. Unter der Betreuung von Ryan Clayton durchläuft sie eine drei Jahre andauernde Ausbildung. Nach Abschluss ihres Trainings muss sie mehrere Aufträge erfüllen, wobei sich Jodie und Ryan näherkommen. Doch als er sie bei einem Auftrag belügt, damit sie einen der CIA im Weg stehenden afrikanischen Politiker tötet, kommt es zum Bruch. Jodie flieht daraufhin von der CIA.

Die Handlung thematisiert nun über weite Strecken Jodies Flucht vor der CIA. Sie wird von Polizisten und einer Spezialeinheit verfolgt. Doch immer wieder gelingt es ihr zu entkommen und sie findet schließlich Zuflucht bei einigen Obdachlosen. Dort hilft sie auch in einem alten Haus ein Baby namens Zoey auf die Welt zu bringen. Doch Randalierer zünden das Haus an. Jodie kann alle retten, wird aber von den Randalierern niedergeschlagen. Sie wird in ein Krankenhaus eingeliefert und liegt mehrere Monate im Koma. Als Jodie wieder erwacht, setzt sie die Flucht zuerst fort, entscheidet sich dann aber, nach ihrer Mutter Norah zu suchen und dafür mit Cole wieder Kontakt aufzunehmen. Tatsächlich kann Cole die beiden zusammenbringen und Jodie erfährt, dass auch Norah übernatürliche Fähigkeiten besitzt und von der CIA in einem künstlichen Koma gehalten wird, damit sie nie wieder ihr Bewusstsein erlangt. Direkt danach wird Jodie von der CIA überwältigt.

Jodie erwacht in Nathans Büro, der mittlerweile in der Hierarchie der DPA weit aufgestiegen ist und nun sämtliche Forschungen zur Infrawelt kontrolliert. Dazu zählen die Arbeiten an einem neuen Kondensator. Allerdings besitzt die fiktive Republik von Karzistan ebenfalls einen entsprechenden Kondensator. Die CIA möchte dieses Wissen jedoch militärisch nutzen und bittet Jodie, den Kondensator der Karzistaner zu zerstören, um als einzige Macht Zugriff auf die Infrawelt zu besitzen. Da ihr die CIA verspricht, sie nach Erfüllung des Auftrags gehen zu lassen, lässt sich Jodie darauf ein. Doch nachdem sie die Mission zusammen mit Ryan erfolgreich abgeschlossen hat, wird sie von der CIA betrogen und genau wie ihre Mutter mit einem Neurotoxin betäubt. Im Delirium erfährt sie von Nathan, dass er das Eindämmungsfeld des Kondensators abschalten werde, um so eine Welt zu erschaffen, in der Leben und Tod vereint sind. Damit hofft er, wieder mit seiner Frau und seiner Tochter vereint zu werden. Aiden gelingt es mit Hilfe von Ryan und Cole, Jodie aus dem Delirium zu retten. Nathan deaktiviert in der Zwischenzeit jedoch das Eindämmungsfeld des Kondensators, woraufhin das Gebäude von Existenzen angegriffen wird. Da es nicht mehr möglich ist, das Eindämmungsfeld zu reaktivieren, müssen die drei direkt in das Energiefeld des Kondensators, die Beta-Sonne, um den Kondensator direkt abzuschalten. Nathan, auf den Jodie in der Beta-Sonne trifft, sieht nur noch einen Weg, sich mit seiner Familie zu vereinen: er schießt sich mit einer Pistole in den Kopf und sagt in Form einer Seele, dass er an Jodie glaubt.

Von hier aus ergeben sich, je nach Verhaltensweise des Spielers, mehrere Ausgangsmöglichkeiten. Jodie kann bei der Aufgabe, die Beta-Sonne zu deaktivieren, sterben und die Handlung wäre zu Ende. Alternativ gelingt es ihr, den Kondensator zu deaktivieren. Jodie verliert das Bewusstsein und taucht in eine Geisteswelt ein. Sie erfährt, dass Aiden der Geist von Jodies verstorbenem Zwillingsbruder ist, und wird vor die Wahl gestellt, ob sie ins Diesseits zurückkehren oder in das Jenseits wechseln wolle. Je nachdem, welche Personen der Spieler während seines Spielverlaufs retten konnte, verändert sich der anschließende Abspann. Eine Szene ist jedoch immer ähnlich. Sie zeigt Jodie, Zoey oder beide gemeinsam in einer düsteren Zukunftsvision der Welt, die von den bösartigen Existenzen aus der Infrawelt beherrscht wird.

Dem genialen, aber exzentrischen jungen Tüftler Elijah Kamski gelang 2022 die Erschaffung des ersten Androiden, der den Turing-Test bewältigte.[3] Perfekte menschliche Abbildungen, die Gespräche, gar Emotionen imitieren, sofern diese dem Programm entsprechen. Erschaffen wurden sie, um Menschen lästige, unangenehme oder gefährliche Tätigkeiten abzunehmen. Angetrieben werden diese von Biokomponenten und dem neu entdeckten Mineral „Thirium“, das umgangssprachlich als „Blaues Blut“ bezeichnet wird. Die von Kamski gegründete Firma CyberLife wurde zum mächtigsten Unternehmen und Kamski zum reichsten Mann der Welt. 2028 wurde er aus ungenannten Gründen von CyberLife entlassen und zog sich ins Privatleben zurück.

Die Handlung des Spieles setzt 2038 ein. In dieser Zukunft ist die Produktion von Androiden ein Massenmarkt geworden. Millionen dieser Maschinen befinden sich im Umlauf und sind alltäglich. Dies führte allerdings auch zu negativen Begleiterscheinungen; so liegt in den USA die Arbeitslosenquote, aufgrund der Roboter, bei 37 %. Die Menschen stehen den Androiden gespalten gegenüber. Einerseits sind sie eine Erleichterung, z. B. als billige, unermüdliche Arbeitskräfte, andererseits werden sie von vielen Menschen auch mit Argwohn betrachtet. Als „Maschinen“ schlägt ihnen teils auch offene Feindseligkeit entgegen, sie werden mitunter misshandelt oder bei Überdruss oder Veralterung wie Schrott entsorgt.

Millionen Maschinen, die sich äußerlich abgesehen von einer kleinen LED-Anzeige an der Schläfe nicht von Menschen unterscheiden, werden in Detroit, dem ehemaligen Zentrum der amerikanischen Autoindustrie, hergestellt, arbeiten landesweit als Beamte, Soldaten, Pfleger, Haushaltshilfen, Handwerker und sind ein wichtiger Teil der Gesellschaft geworden. Da diese nicht unter das Prostitutionsgesetz fallen, entstand auch eine Sexindustrie um diese Androiden. Zahlreiche große Säugetiere sind 2038 bereits ausgestorben und werden in Zoos ebenfalls von Androiden kopiert. Die Welt des Spieles zeigt geopolitische Spannungen, vor allem zwischen den USA und Russland, die sich im Streit um Thiriumvorkommen in der Arktis befinden. Russland besitzt ebenfalls Androiden, welche den amerikanischen Modellen jedoch unterlegen sind. Ferner existieren Klimaprobleme: Zeitschriften im Spiel geben an, dass der Umkehrpunkt des Klimawandels bereits überschritten wurde.

Zunehmend entstehen jedoch Probleme mit den Maschinen. Sie entwickeln irrationale, ihrem Programm widersprechende Verhaltensweisen, werden so auch zur Gefahr für Menschen. Der eigens von CyberLife konstruierte Prototyp Connor soll die Polizei dabei unterstützen, die Fälle um diese „Abweichler“ zu untersuchen und mögliche Ursachen herauszufinden. Connor assistiert dabei dem erfahrenen, aber bärbeißigen menschlichen Ermittler Hank Anderson, der aus persönlichen Gründen eine Abneigung gegenüber Androiden hegt.

Kara ist ein weiblicher Android, der als Haushaltshilfe dienen soll. Gebraucht wurde sie von Todd gekauft und von ihm mehrmals beschädigt, woraufhin sie repariert wurde, wobei bei jeder Reparatur ihr Speicher zurückgesetzt wurde. Todd, ehemaliger Taxifahrer und Hilfsarbeiter, verlor alle seine Stellen und wurde stets gegen Roboter ausgetauscht. Seine Frau hat ihn verlassen, seinen Frust betäubt der Choleriker mit Alkohol und der Droge „Red Ice“. Zusammen mit seiner introvertierten Tochter Alice lebt er in einem verwahrlosten Vorort der Stadt.

Markus ist ebenfalls ein Prototyp, der dem wohlhabenden und angesehenen alten Maler Carl Manfred als Pfleger persönlich von Elijah Kamski geschenkt wurde, nachdem Carl nach einem schweren Unfall im Rollstuhl landete. Carl hegte starke Vorbehalte, genießt inzwischen aber die Gesellschaft von Markus, den er gut behandelt und wie einen zweiten Sohn betrachtet. Er ermuntert den Roboter gar, seiner Persönlichkeit freien Lauf zu lassen.

Der erste Fall führt Connor in einen Haushalt, in dem ein Android den Familienvater erschoss und die Tochter als Geisel hält, nachdem dieser erfuhr, dass er durch einen anderen Androiden ersetzt werden sollte. Er fühlte sich geliebt und betrachtete sich als Teil der Familie. Darum erschütterte es ihn umso mehr, einfach ersetzt zu werden. Kara befindet sich als Haushaltshilfe im dysfunktionalen Haushalt von Todd. Nachdem dieser erneut eskaliert und seine Tochter zu misshandeln droht, bietet sich für Kara die Möglichkeit, Empathie zu empfinden, aus ihrem Programm auszubrechen und der Tochter beizustehen. Carl Manfred wird erneut mit seinem Sohn Leo, einem Taugenichts, konfrontiert. Dieser verlangt Geld, was von Carl aufgrund der Drogensucht des Sohnes abgelehnt wird. Leo wirft Carl vor, ihn weniger zu lieben als die Maschine Markus, die wohl eher einen „perfekten Sohn“ abgeben würde und attackiert diesen. Markus, ermuntert durch frühere Gespräche mit Carl, sträubt sich, bricht aus seinem Programm aus und widersetzt sich.

Entweder erleidet Carl einen Schwächeanfall oder Leo wird von Markus versehentlich verletzt. Beim Eintreffen der zuvor gerufenen Polizei wird Markus für den Übeltäter gehalten und von der Polizei angeschossen und scheinbar zerstört. Er landet auf dem Schrottplatz, wo er schwer beschädigt zu sich kommt. Der Schrottplatz bietet Markus eine beklemmende Szenerie, voller zerstörter oder halb kaputter Androiden, die teils lethargisch umherwandeln, verzweifelt versuchen, der Halde zu entkommen, oder ihn bitten, sie abzuschalten (ein von Androiden euphemistisch genutzter Begriff für „sterben“ und „getötet werden“). Durch Teile anderer Roboter, die er kaputten Androiden entnimmt oder von noch aktiven entwendet, setzt sich Markus neu zusammen und entkommt der Halde. Von einem anderen Androiden erhält er den Hinweis, den Unterschlupf „Jericho“ zu finden.

Kara entkommt mit Alice dem Haus von Todd, wobei sie anschließend als Abweichlerin und potenzielle Mörderin von Todd gesucht wird. Es stellen sich zunächst einfache Fragen, wie unentdeckt zu bleiben, sowie trockene Kleidung und Essen für Alice zu bekommen. Von einem Androiden auf der Straße erhalten sie den Rat, einen gewissen Zlatko aufzusuchen und ihn um Hilfe zu bitten. Connor ist ihnen auf den Fersen, aber die riskante Flucht kann den beiden gelingen. Zlatko, aus einem russischen Adelsgeschlecht stammend, lebt in einer verfallenen Villa. Er gibt vor, Abweichlern zu helfen. Tatsächlich lockt er jedoch die Roboter in sein Haus, um ihren Speicher zu löschen und sie dann verkaufen zu können. Er quält die Androiden zudem und nutzt sie für obskure Experimente, bastelt aus ihnen „Monster“. Kara schafft es, sich zu erwehren und ihren Speicher zu retten. Sie schafft es, mit Alice aus dem Haus zu fliehen. Gegebenenfalls schließt sich ihnen auch der Android Luther an, der als Diener und Leibwächter Zlatkos diente, dann aber auch erwachte und zum Abweichler wurde. Hat Kara die „Monster“ befreit, danken sie und rächen sich an Zlatko.

Zusammen mit Hank untersucht Connor weitere Fälle von Abweichlern. Je nach von Connor getroffenen Entscheidungen und dessen Verhalten gegenüber Hank, prägt dies auch das Verhältnis von Hank zu Connor, das von feindselig bis freundschaftlich reichen kann. Sie untersuchen gemeinsam den Fall von Kara, eines Abweichlers, der sich zum Tierfreund wandelte, sowie den Fall des Androiden, der seinen Besitzer in scheinbarer Notwehr tötete. Dieser wurde offenbar jahrelang misshandelt und gedemütigt, bis er tatsächliche Todesangst empfand und sich nicht weiter zu helfen wusste. Ebenfalls führt sie ihr Auftrag in den „Eden Club“, ein Androiden-Bordell, wo eine Androidin aus Verzweiflung und Angst einen Freier erwürgte, nachdem dieser einen anderen weiblichen Androiden tötete.

Kara, Alice und gegebenenfalls Luther kämpfen sich durch den Winter, finden vorübergehend Unterschlupf in einem von freundlichen Androiden bewohnten, verlassenen Vergnügungspark, ehe sie zu Rose gelangen, die Androiden hilft. Sie rät ihnen, nach Kanada zu gelangen, wo es offiziell keine Androiden, keine Androidengesetze und dementsprechend keine Diskriminierung gäbe. Sie sollen ihren dort lebenden Bruder aufsuchen. Für den Grenzübertritt brauchen sie allerdings gefälschte Pässe, die sie in „Jericho“ zu erhalten hoffen.

Markus erreicht „Jericho“, wobei es sich um einen im Hafen liegenden, alten Frachter handelt, in dem sich Androiden versteckt halten und der als Zuflucht für Abweichler dient. Markus setzt sich an die Spitze der Gruppe und bestimmt fortan das Handeln des Widerstands. Soll ein friedlicher Weg gewählt werden, gestützt auch auf ein positives Bild in der Öffentlichkeit? Oder sollen sich die Androiden ihre Freiheit mit Gewalt erkämpfen? Friedliche Proteste, Blockaden, das Versenden einer Botschaft durch einen gekaperten Sender, oder gewalttätige Aufstände, Morde und Drohungen, all das zeichnet den weiteren Weg. Connor und Hank treffen sich indes mit Kamski, der abgeschottet in seiner Villa, umgeben von weiblichen Androiden, lebt, um von diesem Informationen zu den Abweichlern zu erhalten, bekommen von diesem allerdings nur kryptische und philosophische Antworten.

Die Gruppe um Kara erreicht schließlich „Jericho“, auch Connor, der die Spur um Markus verfolgte. Im Gespräch mit Markus erlangt dieser sein Bewusstsein, wird selbst zum Abweichler, oder verweigert sich dessen. Kara stellt fest, dass auch Alice ein Android ist, ein Kindermodell, das Todd als Ersatz für seine echte Tochter kaufte. Anzeichen gab es zuvor, wie die Weigerung der Nahrungsaufnahme, doch wollte Kara es nicht erkennen. Dann erfolgt ein Angriff auf das Schiff durch das FBI und gepanzerte Polizeispezialeinheiten. Zahlreiche Androiden finden bei diesem Angriff den Tod, da die Menschen brutal vorgehen. Nur das Zünden einer Bombe im Innern des Schiffes zwingt die Menschen zum Rückzug und verschafft Robotern die Möglichkeit zur Flucht.

Sofern Karas Gruppe nicht den Tod fand, gelang ihnen die Flucht oder sie gerieten in Gefangenschaft, was sie in ein Vernichtungslager führt, wo alle Androiden zerstört werden sollen. Markus sammelt die überlebenden Androiden für eine finale Aktion. Weiterhin friedlicher Protest und das Beharren auf Rechten, oder Revolution und Gewalt. Connor kann entweder weiter versuchen, Markus zu zerstören, oder auf dessen Seite versuchen, in ein CyberLife-Werk einzudringen, um dort alle Androiden zu erwecken. Markus kann mit Androiden vor einem Vernichtungslager demonstrieren, oder kann sich entschließen, die Roboter gewaltsam zu befreien. Er kann das öffentliche Meinungsbild derart beeinflusst haben, dass die Menschen den Androiden und deren Freiheitsbewegung positiv gegenüber stehen. Oder er nutzt Gewalt, zündet eine „schmutzige Bombe“ in Detroit, was die Stadt für Menschen unbewohnbar macht.

Karas Gruppe kann im Vernichtungslager den Tod finden, sie kann alleine oder mit den anderen fliehen oder auf Rettung durch Markus und dessen Androiden hoffen. Sie können den Grenzübertritt nach Kanada per Busreise mit Grenzkontrolle oder durch einen Schmuggler über den Fluss wagen, was jeweils eigene Risiken birgt. Connor sieht sich in seinem Programm mit seiner Mentorin Amanda konfrontiert. Dabei wird versucht, erneut die Kontrolle über dessen Programm zu erlangen, um ein Attentat auf Markus auszuüben. Allerdings bietet sich Connor auch die Möglichkeit, dem endgültig zu widerstehen. Das Spiel bietet verschiedene Enden. Die Androiden können ihre (vorübergehende) Freiheit erlangt haben, entweder durch Opfer und friedlichen Protest, oder durch blanke Gewalt. Oder sie wurden allesamt vernichtet.

(Anmerkung: Das Spiel bietet zahlreiche Handlungspfade und Alternativen. Je nach getroffenen Entscheidungen sind manche Pfade offen oder versperrt, manche Entscheidungen werden erst viel später spürbar. Nicht jeder hier genannte Pfad ist in einem Spieldurchlauf zu erreichen. Jede Figur ist permanent vom Tod bedroht, der (mit Ausnahme von Connor) dauerhaft ist und die Figur aus dem Spiel nimmt. Connor nimmt eine Sonderrolle ein, da er nach jedem „Tod“ durch ein gleiches Modell mit identischem Speicher bzw. Gedächtnis erneuert wird.)